女性的青春期延遲

女性的青春期延遲

女性的青春期發育并非生殖系統的獨立事件,受全身健康狀況的影響,如營養不良、過瘦、過胖。由于青春期發育的年齡在地區和民族之間存在一定差異,具體年齡界限難以確定。一般認為青春期與性發育的開始年齡落后于一般正常兒童平均年齡的2.5個標準差以上即應視為青春期發育延遲。

發病部位:生殖

典型癥狀:半乳糖血癥、閉經、垂體功能減退、囊腫、繼發性閉經

檢查項目:血常規、腹腔鏡、性腺激素檢測、垂體激素檢測

并發癥:垂體瘤

是否傳染:不傳染

是否遺傳:不遺傳

易混淆病:垂體功能減退癥、turner綜合征

高發人群:所有人群

癥狀表現

一、體質性(特發性)青春期延遲

體質性青春期延遲是兒童青春期發育延遲的主要原因之一,此類患者常有陽性家族史,患者母親多有月經初潮推遲或其父親和同胞兄弟姐妹有青春期延遲(14~18歲)病史,認為其主要原因是GnRH脈沖發生器的激活延遲,造成在青春期年齡時,下丘腦沒有產生足夠強的GnRH釋放脈沖,以致全身促性腺激素細胞不能有效地刺激產生LH和FSIH,GnRH水平與患者年齡相比呈現功能性缺乏,但和其生理性發育是一致的,腎上腺皮質功能初現和性腺功能初現往往落后,這一點與單一性促性腺激素缺乏癥患者不同,后者腎上腺功能初現往往在正常年齡發生。

患者于13~16歲仍缺乏任何第二性征的發育,其特征為身材矮小,幼稚,從外觀上估計其年齡較實際年齡要小,但患兒完全健康,智力正常,大約60%的兒童其家族成員(尤其是父,母)有類似晚熟病史,體質性青春期延遲患兒出生時,體重和身高一般是正常的,但在生后的最初幾年內生長發育速度相對緩慢,并伴隨骨齡成熟延遲,其身高常常相當于相應年齡兒童身高的第3個百分位點或低于此值,在整個兒童期身材矮小,波動在相應年齡的第3個百分位點上下,但其身高增長速度接近正常,大約為每年5cm在正常兒童出現生長發育驟長的年齡階段,體質性青春期發育延遲兒童的生長發育仍緩慢,與其同伴間的差異逐步擴大,在第二性征發育延遲的同時其身高和骨齡成熟度均相應落后(1~3年),但當達到一定年齡時則會自發地出現第二性征發育成熟和身長突增,同時身高和骨骼亦達到正常,本癥患兒青春期的啟動落后于實際年齡,但和骨齡往往一致,女孩骨齡11~13歲時就會出現青春期的LH分泌增加,初為睡眠相關的夜間LH脈沖分泌,以后白天亦出現LH分泌峰,骨齡超過18歲仍無青春期啟動者,以后絕大部分患者不能出現青春期發育,但有例外。

體格檢查可見身材矮小外,其他(包括外生殖器)均正常,營養狀況良好,部分兒童可出現早期青春期發育的某些特征,如陰道黏膜改變,長出淺色毛發,有時甚至可表現出非常早期的青春期乳腺發育征象,內分泌功能檢查及頭顱X線,CT等檢查均正常,促性腺激素水平和對GnRH的反應低于實際年齡而與其骨齡相適應,血漿GH對各種刺激試驗的反應正常或降低,但攝入小劑量性激素后則恢復正常。

Baumann報道一種新型的矮小癥,為單一性GH缺乏,繼發于GHRH受體(GHRHR)基因的失活性突變,在印度次大陸3個無關聯的家族中發現其GHRHR的細胞外端(E72X或E50X)存在同一無義突變,而在巴西東北部人群中發現另一突變,為基因內含子1接合點突變,其遺傳方式為常染色體隱性遺傳(基因位于第7號染色體短臂上),該患者為單一性GH嚴重缺乏,出生后生長障礙,女性成人平均身高為114~130cm,身材勻稱,小頭畸形,骨齡及青春發育延遲,但生育正常。

二、低促性腺激素性性腺功能減退癥

低促性腺激素性性功能減退癥(HH),表現為青春期延遲,不孕,血清促性腺激素水平低下,HH大部分病例的分子機制尚不清楚,但已描述了某些下丘腦垂體基因的單個基因突變,Kallmann綜合征是由于KAL基因(位于Xp22.3)突變;先天性腎上腺皮質發育不全合并HH是由于DAX1基因(為位于X染色體基因1的劑量敏感的性反轉-先天性腎上腺皮質發育不全的關鍵區,dosage-sensitivesexreversal-adrenalhypoplasiacongenitalcriticalregionontheXchromosomegene1)突變所致,是一種極少見的X-連鎖隱性遺傳病,GnRH受體,leptin及leptin受體突變可引起常染色體隱性遺傳性HH,此外,單一性FSH和LH缺乏為其相應的β亞基基因突變導致的HH表型,盡管已取得了很大的進展,但仍有大約90%的HH原因不明,本癥的臨床表現根據患者發病年齡早晚,激素缺乏程度以及是否合并其他垂體激素缺乏而不同。

  1、獲得性促性腺激素缺乏

     顱內許多疾病如鞍內或鞍外腫瘤,頭顱外傷,感染等造成下丘腦,垂體損傷,性腺功能減退往往是腺垂體功能減退表現之一,顱咽管瘤為導致下丘腦,垂體功能障礙和性幼稚的最常見腫瘤,患者表現為頭痛,視覺障礙,矮小,糖尿病和肢體乏力,常有眼底和視野異常,除性激素低下外,還有其他激素受累,如GH,TSH,ACTH或AVP等,有時PRL增高,兒童鞍內腫瘤很少見,泌乳素瘤是鞍內腫瘤中較多見的一種,由于其能引起內源性阿片肽活性增加,抑制GnRH的脈沖分泌,故可引起青春期發育受阻,但其通過溴隱亭等治療,病情往往明顯改善,此外,其他鞍區的異位松果體瘤,多為生殖細胞瘤,部分患者表現為青春期不啟動,顱內壓增高的癥狀伴其他垂體功能減退癥狀,易發生尿崩癥,組織細胞增生癥(Hand-Schüler-Christian綜合征)可侵蝕下丘腦-垂體區域,表現有性功能減退,青春期不啟動,常有尿崩癥及其他垂體功能減退,本病可表現為單一性局部病變,也可累及多臟器,如骨,肺,肝等,少見的中樞神經腫瘤尚有下丘腦或視神經膠質瘤,星形細胞瘤和嫌色細胞瘤,創傷,炎癥和特異性感染(如結核等)引起青春期延遲者很少見,表現為性腺功能減退者也往往合并其他垂體激素降低,蛛網膜囊腫患兒也可出現全垂體功能低下及尿崩癥,對于合并身材矮小,手足細小及智力較差者要考慮到中樞神經系統病變致垂體多種促激素缺乏的可能。

顱內病變對下丘腦-垂體功能的影響取決于其所處的部位,有無繼發性腦積水及是否接受過手術治療或放射治療,該病變既可引起下丘腦-垂體激素的缺乏,也可引起下丘腦-垂體-性腺軸激活而導致性早熟

2、先天性促性腺激素缺乏

(1)Kallmann綜合征:為單一性促性腺激素缺乏,兒童期身體發育不受影響,于青春期年齡不出現第二性征,表現為類宦官體型,四肢長,上部量/下部量《0.9,除性幼稚外,還伴有嗅覺障礙,研究證實此癥為位于Xp22.3的一種基因(KAL基因)有缺陷,嗅覺基板的GnRH細胞在胚胎期向腦內移行障礙,患者的LH脈沖分泌缺陷,造成性腺發育不良或不發育。

(2)先天性腎上腺皮質發育不全合并促性腺激素缺乏癥:患者青春期年齡不發育的主要原因是缺乏促性腺激素,但本病患兒多由于合并有糖皮質激素和鹽皮質激素缺乏,如不及時替代治療很可能存活不到青春期年齡,根據基因缺失的范圍,患者還可合并有Duchenn肌萎縮,甘油激酶缺乏,鳥氨酸羧基甲酰轉移酶缺乏以及智力低下等,外源性GnRH脈沖治療有效。

(3)單純性促性腺激素缺乏:性幼稚系促性腺激素低下所致,無身材異常,用促性腺激素治療可使性腺功能正常活動。

(4)PraderWilli綜合征以明顯肥胖,矮小,性幼稚和智力低下為主要表現,尚有嬰兒期肌張力低,手腳小,雙眼杏仁樣面容等特征,約有半數患者伴有15號染色體長臂的區間性缺失(Del15q11-12),幾乎所有患者均有父親來源的15號染色體缺失。

(5)Laurence-Moon-Biedl綜合征主要表現為肥胖,身材矮小,多指趾畸形,色素性視網膜炎,智力低下和低促性腺激素型性腺功能減退,為一種常染色體隱性遺傳病,患者視網膜病變是進行性加重直至失明,5~10歲患兒約有15%有視網膜色素沉著,20歲時為73%失明,肥胖往往開始于幼兒期。

3、特發性垂體性矮小癥

     常因下丘腦釋放激素缺陷導致垂體功能低下,首先表現為矮小繼而表現性幼稚,身材矮小為早期表現,與單一性GH缺乏的患者不同,后者即使不用外源性類固醇類性激素治療也可在骨齡達到11~13歲時出現青春期發育,而本病患者GH治療后骨齡達到這一水平也不會出現青春期啟動,經性激素替代治療有效。

  4、功能性促性腺激素缺乏

     全身明顯代謝紊亂,營養不良或精神因素,劇烈運動均可導致促性腺激素分泌低下,無法啟動性腺軸的功能活動,當上述因素去除,下丘腦-垂體-性腺軸的功能活動會恢復正常,據認為體重下降至正常80%以下時,常導致促性腺激素分泌功能障礙,性不發育或發育停滯,加強營養,使體重增加并保持一段時間后,下丘腦-垂體-性腺軸功能即可恢復,常見的疾病有神經性厭食,糖尿病,壞死性腸炎等,近年研究認為,瘦素在調節饑餓時神經內分泌變化中發揮重要作用,小鼠禁食48h后表現為血瘦素濃度下降,體重下降,啟動一些神經內分泌反應包括甲狀腺激素分泌減少,應激激素(ACTH,可的松)分泌增多,低促性腺激素性性腺功能低下,排卵延遲,下丘腦神經肽Y(NPY)mRNA表達增強,生殖能力下降,腹腔給予重組的人瘦素后,可使甲狀腺激素升高,應激激素降至正常,NPY下降至正常,并出現排卵正常,瘦素作為與代謝和攝食有關的青春期啟動信號,作用于下丘腦,加速青春期啟動和生殖功能初現,Abima等認為瘦素加速性成熟的機制有兩個方面,一是瘦素直接作用GnRH神經元,誘發其脈沖分泌或加速GnRHmRNA表達;二是可能通過其他因素介導(如NPY,γ-氨基丁酸,谷氨酸等),其中研究較多的是瘦素與NPY的關系。

慢性腎功能衰竭及其治療可干擾青春期啟動和發展,其涉及的途徑包括內分泌,代謝和神經心理學異常及藥物影響,腎衰兒童即使腎移植,青春期啟動也平均推遲2年,此外其生長的高度也不如健康兒童,血液性疾病如鐮狀細胞貧血地中海貧血,骨髓移植等,可引起下丘腦和(或)垂體損傷而導致GH分泌不足,性功能不全,甲狀腺功能低下,顯示生長及性發育延遲。

神經性厭食患者的內分泌激素變化較復雜,LH,FSH和雌二醇水平較低,病情嚴重者,LH脈沖頻率減少,脈沖幅度下降,體重低于理想體重的75%者,單次GnRH刺激后LH反應不明顯或消失,連續靜脈GnRH(頻率為90~120min)刺激,LH脈沖反應與正常青春期表現一樣,說明神經性厭食患者的閉經主要是功能性GnRH缺乏,劇烈運動引起青春期延遲和閉經是由于抑制了下丘腦GnRH脈沖發生器,造成促性腺激素分泌不足,與體重減輕并不相關,這種作用可能部分是通過內源性阿片肽通路介導的,正常體重脂肪少,運動量大的女運動員和芭蕾舞演員青春期延遲,原發性和繼發性閉經的發生率較高,停止運動后幾個月即使是體重未發生明顯變化,也會出現青春期啟動和月經初潮。

囊性纖維化(cysticfibrosis,CF)是影響西北歐白種人的常見疾病,可出現營養不良和生長發育延遲,后者是由于營養不良致下丘腦-垂體-性腺軸成熟延遲的結果,近年研究表明,囊性纖維化患者,類固醇類激素和甲狀腺激素的合成受影響,促甲狀腺素刺激碘的攝取和排出以合成甲狀腺激素,促性腺激素同樣刺激氯離子在Leydig細胞轉運以合成類固醇類性激素,引起CF原發性缺陷是穿膜轉導調節因子(transmembraneconductanceregulator,CFTR)的突變,CFTR是存在于“濕”上皮頂端膜(apicalmembraneofwetepithelia)的一種慢通道,由于這些激素的合成可能與CFTR有關,因而認為CF生長發育延遲的部分原因是激素合成的缺陷。

三、高促性腺激素性性腺功能減退癥

大多數患者系遺傳因素導致的性腺分化和發育異常,如Turner綜合征核型為45,XO或其變異型,呈女性外表,身材矮小,性幼稚,乳腺不發育,原發性閉經,常伴有身體的畸形,單純性性腺發育不全亦常見,核型46,XX,46,XY,其他病因導致高促性腺激素型青春期延遲者較少見,青春期前女孩因其他疾病進行化療或盆腔放療均可引起青春期發育延遲,此外,自身免疫性卵巢炎,因卵巢功能衰竭而引起原發性閉經,月經稀少或青春期發育停止等,卵巢抵抗是一種少見的原發性性腺功能減退癥,患者PSH和LH受體異常,血FSH,LH水平升高,其他病因為17α-羥化酶缺陷導致性激素合成障礙,半乳糖血癥者十分罕見。

治療方法

一、治療

青春期延遲的治療主要根據引起本癥的病因和疾病的性質而定。

1、體質性青春期延遲

     因該癥患兒最終會出現青春期啟動,一般不需治療,但要提供必要的咨詢,解除兒童和家長的顧慮及擔心,消除自卑感,同時對患兒性征發育進行定期評價和有關激素的檢查。若某些患兒因發育落后于同齡人而產生精神壓力,甚至出現精神心理和行為方面的異常,必要時可適當給予藥物治療,選用短程激素療法以刺激性征的出現,用藥前必須向兒童及家屬詳細說明藥物治療預期達到的目的和可能出現的副作用,盡量讓兒童及家長自己選擇是采用藥物治療抑或繼續觀察。女孩口服炔雌醇5~10μg/d或結合雌激素(妊馬雌酮)0.3~0.625mg/d,連續服用3~6個月,并定期檢查患者性征和身材發育情況。體質性青春期延遲患者經治療后,尤其骨齡達13~14歲,青春期會自發啟動,否則應考慮病理性原因。

2、病理性青春期延遲

(1)去除病因:病因能夠祛除者以病因治療為主,如手術切除腫瘤,積極治療全身性疾病,改善營養狀況等。病因一旦祛除即可緩解;對病因無法祛除者則需應用性激素替代療法。對高促性腺激素患者病因常無法祛除,主要以激素替代治療促進性征發育、月經來潮或促使生長,但對染色體核型中有Y染色體者應作性腺切除。功能性低促性腺激素患者,由于青春期延遲是繼發于其他疾病,原則上是治療原發病,加強營養、改善體重或調整運動量和方式,這部分患者不需要外源性激素治療,上述情況改善后,會自發出現性發育。

(2)激素替代治療:雌激素治療是否會加速骨骺閉合是普遍關注的問題,現已明確超生理劑量雄激素方具此作用,一般用炔雌醇5μg/d無促骨骺閉合作用,有輕度促長骨生長作用,長期應用可使乳腺稍發育。對原發性性腺功能減退患者需長期性激素替代治療,初始小劑量,類似于體質性青春期延遲的治療方法,2~3年后逐漸增加到成人替代量,以模擬正常青春期啟動后的激素水平。初量為炔雌醇5μg/d或結合雌激素(妊馬雌酮)0.3mg/d。以后2~3年逐漸增加到炔雌醇10~25μg/d或結合雌激素(妊馬雌酮)0.6~1.25mg/d,維持劑量應能達到撤退性出血。出現撤退性出血或開始治療6個月內,于口服雌激素12天起加服孕激素(如甲羥孕酮5mg/d)。

低促性腺激素型患者也可選擇外源性(GnRH脈沖泵治療,這種方法更類似于生理性GnRH分泌,方法是皮下或靜脈內插管。每60~120min注射1次GnRH(10肽),劑量為25ng/kg,治療1~2年絕大部分患者可完成性發育,并有排卵,由于這種方法價格昂貴,不適用于長期治療,對有生育愿望者可以采用。若患者尚有GH缺乏,則可從骨齡估計在骨骺閉合前患者身高還可增長多少,進行GH治療最為理想。

二、預后

對于高促性腺激素性的性腺功能低下的治療則只能用雌激素補充替代治療。補充雌激素可促使第二性征發育,與孕激素配合應用能有類似月經的周期性子宮出血。一般無生育希望,除非用借卵助孕技術。有Y染色體存在的性腺發育不全,因這種性腺發生惡性腫瘤的幾率很高,故應盡早行性腺切除,術后用雌激素替代治療。

骨齡超過18歲仍無青春期啟動者,除個例外,絕大部分患者不能出現青春期發育。

飲食禁忌

飲食清淡富于營養,注意膳食平衡。忌辛辣刺激食物。以免造成病情反復的情況,比如說,海鮮、雞肉狗肉等。與此同時,也不要禁食刺激性的食物。多吃新鮮的蔬菜和水果。新鮮的蔬菜和水果含有大量人體所需的營養成分。多吃提高免疫力的食物,以提高機體抗病能力。

并發癥會有哪些

一、體質性(特發性)青春期延遲

體質性青春期延遲是兒童青春期發育延遲的主要原因之一,此類患者常有陽性家族史,患者母親多有月經初潮推遲或其父親和同胞兄弟姐妹有青春期延遲(14~18歲)病史,認為其主要原因是GnRH脈沖發生器的激活延遲,造成在青春期年齡時,下丘腦沒有產生足夠強的GnRH釋放脈沖,以致全身促性腺激素細胞不能有效地刺激產生LH和FSIH,GnRH水平與患者年齡相比呈現功能性缺乏,但和其生理性發育是一致的,腎上腺皮質功能初現和性腺功能初現往往落后,這一點與單一性促性腺激素缺乏癥患者不同,后者腎上腺功能初現往往在正常年齡發生。

患者于13~16歲仍缺乏任何第二性征的發育,其特征為身材矮小,幼稚,從外觀上估計其年齡較實際年齡要小,但患兒完全健康,智力正常,大約60%的兒童其家族成員(尤其是父,母)有類似晚熟病史,體質性青春期延遲患兒出生時,體重和身高一般是正常的,但在生后的最初幾年內生長發育速度相對緩慢,并伴隨骨齡成熟延遲,其身高常常相當于相應年齡兒童身高的第3個百分位點或低于此值,在整個兒童期身材矮小,波動在相應年齡的第3個百分位點上下,但其身高增長速度接近正常,大約為每年5cm在正常兒童出現生長發育驟長的年齡階段,體質性青春期發育延遲兒童的生長發育仍緩慢,與其同伴間的差異逐步擴大,在第二性征發育延遲的同時其身高和骨齡成熟度均相應落后(1~3年),但當達到一定年齡時則會自發地出現第二性征發育成熟和身長突增,同時身高和骨骼亦達到正常,本癥患兒青春期的啟動落后于實際年齡,但和骨齡往往一致,女孩骨齡11~13歲時就會出現青春期的LH分泌增加,初為睡眠相關的夜間LH脈沖分泌,以后白天亦出現LH分泌峰,骨齡超過18歲仍無青春期啟動者,以后絕大部分患者不能出現青春期發育,但有例外。

體格檢查可見身材矮小外,其他(包括外生殖器)均正常,營養狀況良好,部分兒童可出現早期青春期發育的某些特征,如陰道黏膜改變,長出淺色毛發,有時甚至可表現出非常早期的青春期乳腺發育征象,內分泌功能檢查及頭顱X線,CT等檢查均正常,促性腺激素水平和對GnRH的反應低于實際年齡而與其骨齡相適應,血漿GH對各種刺激試驗的反應正常或降低,但攝入小劑量性激素后則恢復正常。

Baumann報道一種新型的矮小癥,為單一性GH缺乏,繼發于GHRH受體(GHRHR)基因的失活性突變,在印度次大陸3個無關聯的家族中發現其GHRHR的細胞外端(E72X或E50X)存在同一無義突變,而在巴西東北部人群中發現另一突變,為基因內含子1接合點突變,其遺傳方式為常染色體隱性遺傳(基因位于第7號染色體短臂上),該患者為單一性GH嚴重缺乏,出生后生長障礙,女性成人平均身高為114~130cm,身材勻稱,小頭畸形,骨齡及青春發育延遲,但生育正常。

二、低促性腺激素性性腺功能減退癥

低促性腺激素性性功能減退癥(HH),表現為青春期延遲,不孕,血清促性腺激素水平低下,HH大部分病例的分子機制尚不清楚,但已描述了某些下丘腦垂體基因的單個基因突變,Kallmann綜合征是由于KAL基因(位于Xp22.3)突變;先天性腎上腺皮質發育不全合并HH是由于DAX1基因(為位于X染色體基因1的劑量敏感的性反轉-先天性腎上腺皮質發育不全的關鍵區,dosage-sensitivesexreversal-adrenalhypoplasiacongenitalcriticalregionontheXchromosomegene1)突變所致,是一種極少見的X-連鎖隱性遺傳病,GnRH受體,leptin及leptin受體突變可引起常染色體隱性遺傳性HH,此外,單一性FSH和LH缺乏為其相應的β亞基基因突變導致的HH表型,盡管已取得了很大的進展,但仍有大約90%的HH原因不明,本癥的臨床表現根據患者發病年齡早晚,激素缺乏程度以及是否合并其他垂體激素缺乏而不同。

  1、獲得性促性腺激素缺乏

     顱內許多疾病如鞍內或鞍外腫瘤,頭顱外傷,感染等造成下丘腦,垂體損傷,性腺功能減退往往是腺垂體功能減退表現之一,顱咽管瘤為導致下丘腦,垂體功能障礙和性幼稚的最常見腫瘤,患者表現為頭痛,視覺障礙,矮小,糖尿病和肢體乏力,常有眼底和視野異常,除性激素低下外,還有其他激素受累,如GH,TSH,ACTH或AVP等,有時PRL增高,兒童鞍內腫瘤很少見,泌乳素瘤是鞍內腫瘤中較多見的一種,由于其能引起內源性阿片肽活性增加,抑制GnRH的脈沖分泌,故可引起青春期發育受阻,但其通過溴隱亭等治療,病情往往明顯改善,此外,其他鞍區的異位松果體瘤,多為生殖細胞瘤,部分患者表現為青春期不啟動,顱內壓增高的癥狀伴其他垂體功能減退癥狀,易發生尿崩癥,組織細胞增生癥(Hand-Schüler-Christian綜合征)可侵蝕下丘腦-垂體區域,表現有性功能減退,青春期不啟動,常有尿崩癥及其他垂體功能減退,本病可表現為單一性局部病變,也可累及多臟器,如骨,肺,肝等,少見的中樞神經腫瘤尚有下丘腦或視神經膠質瘤,星形細胞瘤和嫌色細胞瘤,創傷,炎癥和特異性感染(如結核等)引起青春期延遲者很少見,表現為性腺功能減退者也往往合并其他垂體激素降低,蛛網膜囊腫患兒也可出現全垂體功能低下及尿崩癥,對于合并身材矮小,手足細小及智力較差者要考慮到中樞神經系統病變致垂體多種促激素缺乏的可能。

顱內病變對下丘腦-垂體功能的影響取決于其所處的部位,有無繼發性腦積水及是否接受過手術治療或放射治療,該病變既可引起下丘腦-垂體激素的缺乏,也可引起下丘腦-垂體-性腺軸激活而導致性早熟。

2、先天性促性腺激素缺乏

(1)Kallmann綜合征:為單一性促性腺激素缺乏,兒童期身體發育不受影響,于青春期年齡不出現第二性征,表現為類宦官體型,四肢長,上部量/下部量《0.9,除性幼稚外,還伴有嗅覺障礙,研究證實此癥為位于Xp22.3的一種基因(KAL基因)有缺陷,嗅覺基板的GnRH細胞在胚胎期向腦內移行障礙,患者的LH脈沖分泌缺陷,造成性腺發育不良或不發育。

(2)先天性腎上腺皮質發育不全合并促性腺激素缺乏癥:患者青春期年齡不發育的主要原因是缺乏促性腺激素,但本病患兒多由于合并有糖皮質激素和鹽皮質激素缺乏,如不及時替代治療很可能存活不到青春期年齡,根據基因缺失的范圍,患者還可合并有Duchenn肌萎縮,甘油激酶缺乏,鳥氨酸羧基甲酰轉移酶缺乏以及智力低下等,外源性GnRH脈沖治療有效。

(3)單純性促性腺激素缺乏:性幼稚系促性腺激素低下所致,無身材異常,用促性腺激素治療可使性腺功能正常活動。

(4)PraderWilli綜合征以明顯肥胖,矮小,性幼稚和智力低下為主要表現,尚有嬰兒期肌張力低,手腳小,雙眼仁樣面容等特征,約有半數患者伴有15號染色體長臂的區間性缺失(Del15q11-12),幾乎所有患者均有父親來源的15號染色體缺失。

(5)Laurence-Moon-Biedl綜合征主要表現為肥胖,身材矮小,多指趾畸形,色素性視網膜炎,智力低下和低促性腺激素型性腺功能減退,為一種常染色體隱性遺傳病,患者視網膜病變是進行性加重直至失明,5~10歲患兒約有15%有視網膜色素沉著,20歲時為73%失明,肥胖往往開始于幼兒期。

3、特發性垂體性矮小癥

     常因下丘腦釋放激素缺陷導致垂體功能低下,首先表現為矮小繼而表現性幼稚,身材矮小為早期表現,與單一性GH缺乏的患者不同,后者即使不用外源性類固醇類性激素治療也可在骨齡達到11~13歲時出現青春期發育,而本病患者GH治療后骨齡達到這一水平也不會出現青春期啟動,經性激素替代治療有效。

  4、功能性促性腺激素缺乏

     全身明顯代謝紊亂,營養不良或精神因素,劇烈運動均可導致促性腺激素分泌低下,無法啟動性腺軸的功能活動,當上述因素去除,下丘腦-垂體-性腺軸的功能活動會恢復正常,據認為體重下降至正常80%以下時,常導致促性腺激素分泌功能障礙,性不發育或發育停滯,加強營養,使體重增加并保持一段時間后,下丘腦-垂體-性腺軸功能即可恢復,常見的疾病有神經性厭食,糖尿病,壞死性腸炎等,近年研究認為,瘦素在調節饑餓時神經內分泌變化中發揮重要作用,小鼠禁食48h后表現為血瘦素濃度下降,體重下降,啟動一些神經內分泌反應包括甲狀腺激素分泌減少,應激激素(ACTH,可的松)分泌增多,低促性腺激素性性腺功能低下,排卵延遲,下丘腦神經肽Y(NPY)mRNA表達增強,生殖能力下降,腹腔給予重組的人瘦素后,可使甲狀腺激素升高,應激激素降至正常,NPY下降至正常,并出現排卵正常,瘦素作為與代謝和攝食有關的青春期啟動信號,作用于下丘腦,加速青春期啟動和生殖功能初現,Abima等認為瘦素加速性成熟的機制有兩個方面,一是瘦素直接作用GnRH神經元,誘發其脈沖分泌或加速GnRHmRNA表達;二是可能通過其他因素介導(如NPY,γ-氨基丁酸,谷氨酸等),其中研究較多的是瘦素與NPY的關系。

慢性腎功能衰竭及其治療可干擾青春期啟動和發展,其涉及的途徑包括內分泌,代謝和神經心理學異常及藥物影響,腎衰兒童即使腎移植,青春期啟動也平均推遲2年,此外其生長的高度也不如健康兒童,血液性疾病如鐮狀細胞貧血,地中海貧血,骨髓移植等,可引起下丘腦和(或)垂體損傷而導致GH分泌不足,性功能不全,甲狀腺功能低下,顯示生長及性發育延遲。

神經性厭食患者的內分泌激素變化較復雜,LH,FSH和雌二醇水平較低,病情嚴重者,LH脈沖頻率減少,脈沖幅度下降,體重低于理想體重的75%者,單次GnRH刺激后LH反應不明顯或消失,連續靜脈GnRH(頻率為90~120min)刺激,LH脈沖反應與正常青春期表現一樣,說明神經性厭食患者的閉經主要是功能性GnRH缺乏,劇烈運動引起青春期延遲和閉經是由于抑制了下丘腦GnRH脈沖發生器,造成促性腺激素分泌不足,與體重減輕并不相關,這種作用可能部分是通過內源性阿片肽通路介導的,正常體重脂肪少,運動量大的女運動員和芭蕾舞演員青春期延遲,原發性和繼發性閉經的發生率較高,停止運動后幾個月即使是體重未發生明顯變化,也會出現青春期啟動和月經初潮。

囊性纖維化(cysticfibrosis,CF)是影響西北歐白種人的常見疾病,可出現營養不良和生長發育延遲,后者是由于營養不良致下丘腦-垂體-性腺軸成熟延遲的結果,近年研究表明,囊性纖維化患者,類固醇類激素和甲狀腺激素的合成受影響,促甲狀腺素刺激碘的攝取和排出以合成甲狀腺激素,促性腺激素同樣刺激氯離子在Leydig細胞轉運以合成類固醇類性激素,引起CF原發性缺陷是穿膜轉導調節因子(transmembraneconductanceregulator,CFTR)的突變,CFTR是存在于“濕”上皮頂端膜(apicalmembraneofwetepithelia)的一種慢通道,由于這些激素的合成可能與CFTR有關,因而認為CF生長發育延遲的部分原因是激素合成的缺陷。

三、高促性腺激素性性腺功能減退癥

大多數患者系遺傳因素導致的性腺分化和發育異常,如Turner綜合征核型為45,XO或其變異型,呈女性外表,身材矮小,性幼稚,乳腺不發育,原發性閉經,常伴有身體的畸形,單純性性腺發育不全亦常見,核型46,XX,46,XY,其他病因導致高促性腺激素型青春期延遲者較少見,青春期前女孩因其他疾病進行化療或盆腔放療均可引起青春期發育延遲,此外,自身免疫性卵巢炎,因卵巢功能衰竭而引起原發性閉經,月經稀少或青春期發育停止等,卵巢抵抗是一種少見的原發性性腺功能減退癥,患者PSH和LH受體異常,血FSH,LH水平升高,其他病因為17α-羥化酶缺陷導致性激素合成障礙,半乳糖血癥者十分罕見。

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